Quando un'arma top-secret cade nelle mani di alcuni mercenari, l'agente della CIA Mason "Mace" Brown (Jessica Chastain) dovrà unire le forze con la rivale tedesca Marie (Diane Kruger), con l'ex alleata dell'MI6 Khadijah (Lupita Nyong'o), esperta di computer, e con l'abile psicologa colombiana Graciela (Penélope Cruz) in una missione letale e vertiginosa per recuperarla, cercando di rimanere sempre un passo avanti a un donna misteriosa, Lin Mi Sheng (Fan Bingbing), che segue ogni loro mossa. Mentre la loro azione attraversa tutto il mondo, dai caffè di Parigi ai mercati del Marocco, fino alla ricchezza e al fascino di Shanghai, il quartetto di donne dovrà affidarsi a una fragile lealtà che potrebbe proteggere il mondo, o farle uccidere.

Gli uomini non pregano più, se ne sono disamorati dei loro dei, e come conseguenza questi stanno a poco a poco perdendo i propri poteri, compresa quell'immortalità che li rende sempre giovani. Alcuni sono anche morti. Intimoriti da quel che sta accadendo alcuni superstiti pianificano di riportare in vita Chronos dal Tartaro, spodestare Zeus e spazzare via il mondo. Per evitare il disastro viene richiamato in battaglia Perseo, che dopo aver sconfitto il mitologico Kraken si è ritirato a vita da pescatore. Sarà però costretto a rimettere mano alla spada dopo essere venuto a sapere dal morente zio Poseidone che il padre degli dei (nonchè suo) è stato catturato.